Сами обстоятельства толкали Бориса Годунова в борьбу на жизнь или смерть с противниками в правительстве. Дело шло не только о первенстве, но и о сохранении собственного существования. Противники Годунова для его устранения не останавливались перед крайними мерами. Есть известие, что бояре Шуйские, Воротынские, Головины, Голицыны и другие сумели так вооружить против Бориса слабохарактерного, колеблющегося Ивана Мстиславского, что тот согласился на его убийство в своем доме во время пира. Но Годунов вовремя узнал о заговоре. На его сторону стали и братья Щелкаловы. Эти хитрые дьяки видели, на чьей стороне главная сила, и понимали, как трудно бороться с Борисом Годуновым. За тем стояла его сестра царица Ирина, которая пользовалась любовью мужа и имела на него большое влияние. Вследствие открытого заговора престарелый Мстиславский был пострижен в Кирилловом монастыре, а прочие участники заговора против Годунова отправлены в ссылку или в темницы. Особенно пострадали Воротынские и Головины. Один из Головиных, Михайла, бежал к польскому королю. Только сильная и многочисленная семья князей Шуйских оставалась пока нетронутой и продолжала борьбу с Борисом Годуновым; эта семья опиралась на приверженность московских торговых людей и черни, а также на громкую славу, которую князь Иван Петрович Шуйский стяжал геройской защитой Пскова; за нее Псков был пожалован ему в кормление. Годунов при посредничестве митрополита Дионисия устроил с ним мировую. Но когда любимый москвичами герой Пскова вышел из покоев митрополита и объявил народу о только что заключенной мировой, два купца сказали ему: «помирились вы нашими головами, и вам, князь Иван Петрович, от Бориса пропасть, да и нам погибнуть». Говорят, что в ту же ночь эти два купца были схвачены и сосланы неведомо куда. Слова их скоро оправдались.
И на сей раз дело было начато не Годуновым, а его противниками. Зная, что главная сила Бориса заключается во влиянии его сестры Ирины, Шуйские придумали подсечь эту силу в самом ее корне. Брак Федора с Ириной был бездетен, и царскому дому грозило прекращение. На этом и был основан новый замысел в целью оттеснить Бориса Годунова от управления. Руководимые Шуйскими некоторые бояре в согласии с гостями (богатыми купцами) московскими, имея на своей стороне и митрополита, положили всенародно бить челом государю о разводе с Ириной и о новом браке, по примеру его деда Василия III. Годунов поспешил разрушить этот замысел. Он постарался уговорить митрополита отказаться от участия в таком грешном деле, как расторжение законного брака; причем сослался на то, что прямой наследник Федору уже есть, – царевич Дмитрий Углицкий. Годунов говорил и о возможности самому Федору еще иметь детей от Ирины. Подача челобитной царю не состоялась. Вслед за этим Борис прибег к гнусной клевете. Подговоренный им слуга Шуйских (Федор Старков) подал на своих господ донос, что они вместе с московскими купцами замышляют измену против государя. Борис Годунов напугал царя мнимой опасностью. Царский дворец окружили войском. Шуйских с приятелями схватили; холопей их, а также московского гостя Федора Нагая с товарищами подвергли пыткам. Эти пытки ничего не доказали, но последовало строгое наказание мнимо виновных. Двух князей Шуйских, псковского героя Ивана Петровича и Андрея Ивановича, сослали, первого на Белоозеро, второго в Каргополь, и там, если верить летописцам, тайно удавили. Приятелей их, князя Татева, Крюка-Колычева, Быкасовых и некоторых других знатных людей, по приказу Бориса Годунова разослали в Астрахань, Нижний и иные города, а Федору Нагаю с шестью товарищами отрубили головы.
Теперь партия Шуйских была сломлена. Покончив с ней, Борис Годунов уже непререкаемым правителем государства и поспешил устранить митрополита Дионисия, которого источники называют «сладкоречивым» и «мудрым грамматиком». Видя пытки, казни и ссылки невинных людей, митрополит вместе с Крутицким архиепископом Варлаамом вздумал печаловаться за них и не устрашился обличать неправды Годунова. Однако новый правитель выставил их лжецами и склонил царя Федора на их свержение и ссылку в дальние монастыри. На московскую митрополию был возведен преданный Годунову ростовский архиепископ Иов.