Отклонив просьбу Дария III о мире, Александр стал готовиться к продолжению войны. Осенью 332 г. до н. э. он захватил Египет, а потом вернулся в Сирию и направился к местности Гавгамелы недалеко от города Арбелы, где находился персидский царь со своим войском. 1 октября 331 г. до н. э. здесь произошла битва. Центр армии Дария III занимали греческие наемники, а против них расположилась македонская пехота. Персы имели численный перевес на правом фланге и расстроили македонские ряды. Но решающая схватка происходила в центре, куда Александр проник вместе со своей конницей. Персы ввели в бой колесницы и слонов, но Дарий III, как и при Иссе, преждевременно счел продолжавшуюся битву проигранной и бежал. После этого сопротивлялись лишь греческие наемники. Александр одержал победу и захватил Вавилонию, а в феврале 330 г. до н. э. его армия вступила в Сузы. Вскоре в руки захватчиков попали Персеполь и Пасаргады, где находились главные сокровищницы персидских царей.
Дарий со своими приближенными бежал из Экбатан в Восточный Иран, где был убит бактрийским сатрапом. Персидская держава перестала существовать, и все ее владения стали частью империи Александра