Для режима Миссисипи характерны весенне-летнее половодье и бурные дождевые паводки; самые высокие паводки образуются при совпадении периодов таяния снегов в бассейне верхней Миссисипи и в бассейне Миссури и выпадения обильных дождей в бассейне Огайо, водоносность которой значительно превышает водоносность Миссисипи в месте их слияния. В таких случаях в среднем и нижнем течении Миссисипи возникают сильные наводнения, которые характерны также и для всех крупнейших притоков Миссисипи. Особенно катастрофические наводнения в бассейне Миссисипи отмечались в 1844, 1903, 1913, 1927, 1937, 1947, 1951, 1952 и 1965. В нижнем течении построены гидротехнические сооружения, но и они не могут полностью предохранить население и поля в долине реки от частых разливов. Питание реки смешанное, снегово-дождевое. Правые притоки приносят преимущественно талые воды, образованные таянием снегов в Скалистых горах, левые притоки питают Миссисипи дождевыми и ливневыми водами. А от климата режим зависит напрямую. Есть осадки- есть питание реки, нет осадков- и питания нет.