Шарик — бродячий пёс, подобранный профессором Преображенским на московской улице для эксперимента.
* Шариков Полиграф Полиграфович — человек, в которого превращается пес после проделанной профессором Преображенским операции.
* Преображенский, Филипп Филиппович — блестящий хирург мирового значения, пожилой человек, проживающий в 1920-е годы в Москве.
* Борменталь, Иван Арнольдович — молодой доктор, ассистент профессора Преображенского.
* Зинаида Прокофьевна Бунина — молодая девушка, служанка («социал-прислужница» , как ее именовал Шариков в доносе на обитателей квартиры) в квартире профессора Преображенского.
* Дарья Петровна Иванова — кухарка профессора Преображенского.
* Фёдор — швейцар дома, где проживает профессор Преображенский.
* Чугункин Клим Григорьевич — погибший в драке вор-рецидивист, алкоголик и хулиган. Его гипофиз и семенные железы использовались для пересадки Шарику.
* Швондер — председатель домкома.
Москва, 1924 год. Профессор Филипп Филиппович Преображенский, выдающийся хирург, достиг отличных результатов в практическом омоложении. Продолжая исследования, он задумал небывалый эксперимент — операцию по пересадке человеческого гипофиза и яичек собаке. Выбранный в качестве подопытного животного бездомный пёс Шарик, подобранный им на улице, получил доступ в просторную квартиру профессора и отличное питание. Донором органов стал погибший в драке Клим Чугункин — вор, алкоголик и дебошир.
Результаты операции превзошли ожидания. У Шарика вытянулись конечности, выпала шерсть, появилась речь. По Москве поползли слухи о чудесах, творящихся в доме профессора. Однако Преображенскому очень скоро пришлось пожалеть о сделанном. С Шариком происходило не только физическое, но и психологическое очеловечивание, — он унаследовал от Чугункина все пагубные привычки. Полиграф Полиграфович Шариков, как он себя сам назвал, обнаружил пристрастие к нецензурной брани, водке, воровству, женскому полу, кабацким застольям, тщеславию и рассуждениям о пролетарской идее. Ради повышения своего социального статуса Шариков по рекомендации домкома Швондера, надеявшегося с его помощью выжить профессора Преображенского из квартиры, устраивается на руководящую должность в отдел очистки города от бездомных животных.
Новая работа радует самолюбие Шарикова, за ним ежедневно приезжает служебная машина, прислуга начинает относится к нему с некоторым уважением, он не чувствует себя ничем обязанным Преображенскому и Борменталю, которые еще пытаются привить ему нормы культурной жизни. Он получает удовольствие от уничтожения бездомных котов, хотя, по словам Преображенского, «коты — это временное» . Шариков приводит в квартиру профессора Преображенского взятую им на работу молодую девушку, которую обманул, приукрасив свою биографию и социальный статус. Узнав от профессора правду, девушка оставляет Шарикова — тот угрожает уволить ее. За девушку вступается доктор Борменталь.
Шариков решает написать политический донос на обитателей квартиры, которые далеко не симпатизируют новой власти и ее представителям в собственном доме. Однако бумага попадает к одному из бывших пациентов Преображенского, который возвращает ее профессору. Преображенский требует от Шарикова убраться из его квартиры, тот отказывается и достает револьвер. Борменталь обезоруживает Шарикова, вместе с профессором они проводят новую операцию — Шариков превращается обратно в собаку. Пёс не помнит ничего из того, что с ним происходило, и счастливо живет в квартире профессора.