Колорадо берёт начало в районе перевала Ла-Пудр (англ.)русск., в южной части Скалистых гор, на территории штата Колорадо, примерно в 97 км к северо-востоку от Денвера, на высоте 3104 м над уровнем моря. Река сперва течёт на юг, а затем, ниже озера Гранд (англ.)русск., поворачивает на запад. После прохождения города Кремлинг, Колорадо образует несколько узких каньонов, включая Гор, Гленвуд и Де-Бек. Река спускается на равнину в месте впадения в неё притока Ганнисон, перед тем, как образовать петлю в пустыне штата Юта, отклонившись к северо-западу. Прорезая свой путь через плато Колорадо, река образует вдоль своего русла каньон Катаракт, а также другие ущелья. Здесь же Колорадо принимает крупный северный приток Грин-Ривер, впадающий в реку перед водохранилищем Пауэлл, которое обязано своим появлением плотине Глен Каньон, лежащей в 320 км ниже по течению, на северной границе штата Аризона.[9][10].На севере Аризоны река проходит через место, называемое Лис-Ферри — официальную точку раздела нижнего и верхнего бассейна Колорадо[11]. Затем Колорадо течёт в южном направлении, после чего поворачивает на запад, где протекает через знаменитый Гранд-Каньон[12]. Ниже водохранилища Мид — крупнейшего в США искусственного водоёма[13], сформированного плотиной Гувера, река резко поворачивает на юг. Далее река входит в нижнюю долину Колорадо, где она сперва образует часть границы Аризоны и Невады, а затем границу Аризоны и Калифорнии. Здесь же находится плотина Империал, где значительная часть воды реки забирается на орошение долины Империал в Калифорнии[14]. Ниже устья реки Хила Колорадо образует небольшой участок государственной границы США и Мексики, прежде чем течь уже полностью по территории Мексики вплоть до своего устья. Колорадо впадает в Калифорнийский залив Тихого океана в 121 км к югу от города Юма, штат Аризона[15].Высота, с которой воды истоков реки спускаются к океану, составляет 3104 метра. Выше водохранилища Мид, за исключением нескольких участков, Колорадо представляет собой быструю бурную реку. В то же время ниже плотины Гувера Колорадо является довольно медленной рекой[16]. В верхнем течении река обычно имеет ширину от 60 до 150 м, тогда как в нижнем течении — от 150 до 300 м. Средняя глубина меняется от 3 до 9 м[17][18][19]; хотя на некоторых участках в нижнем течении она составляет всего 0,6-2,4 м[20], а в районе Гранд-Каньона достигает отметки 34 м[21]