31 июля 1767 года — состоялось открытие комиссии и первое заседание. Депутаты должны были к этому моменту собрать от своих губерний и сословий отдельные «наказы» с прошениями и описаниями проблем населения, чтобы приступить к коллективному изучению и обсуждению. Первое и последующие семь заседаний были посвящены чтению «Наказа», документа составленного Екатериной II для наставления комиссии, и решению об избрании титула для императрицы — «великой, мудрой матери отечества».
Уложенная комиссия была плохо организована, входящие в её состав частные комиссии не имели тесной связи с общим собранием. Кроме отсутствия координации в работе, представители дворян, купечества и крестьян не могли найти взаимопонимания в вопросах уравнивания прав и создания справедливых для всех сословий законов. В результате, уже к 10 июня 1768 года комиссия начинает собираться все реже и реже, а начавшиеся войны с Барской конфедерацией и Османской империей и вовсе вынуждают большую часть депутатов отправиться на фронт.
Оценив плодотворность работы (за год заседаний не было принято ни одного серьёзного решения), Екатерина II разочаровалась в собственном мероприятии и объявила о роспуске комиссии 18 декабря 1768 года.