«Месопотамия» — топоним древнегреческого происхождения (др.-греч. Μεσοποταμία букв. «междуречье»; от др.-греч. μέσος «средний» + ποταμός «река») — «страна/земля между рек»; под реками имеются в виду Тигр и Евфрат. Термин возник в эллинистическое время, когда Александр Македонский создал сатрапию с таким названием в составе своей державы. Новая административно-территориальная единица была сформирована из земель ахеменидских сатрапий, прежде всего Вавилонии и, вероятно, Заречья. Греческое название для этой области, предположительно было калькой с местного, арамейского названия страны.
До IV в. до н. э. были распространены другие обозначения этих земель. В частности, Нижняя Месопотамия в древнейших письменных источниках называлась «Шумером и Аккадом»; она делилась на две части: собственно Шумер (или Ки-Энги) — в низовьях Тигра и Евфрата и Аккад (Ки-Ури) — выше по течению этих рек. Впоследствии на область Аккад и часть Шумера распространилось название «Вавилония»; другая часть Шумера и новые земли, образовавшиеся в результате отступления вод Персидского залива стали упоминаться под названием «Приморье», а с начала I тыс. до н. э. — Халдея; с времён поздней античности имя «Вавилония» стало наиболее общим обозначением этих земель. В Средние века закрепилось арабское название Нижней Месопотамии — «Ирак».
Верхняя Месопотамия изначально была периферийной частью древней цивилизации. Древнейшие обозначения этих земель — «Субарту» (в среднем течении Тигра), «Марту» (Средний и Верхний Евфрат). Со II тыс. до н. э. территория Субарту известна под названием «Ассирия», верхнее течение Евфрата и бассейн его притоков имели пестрое в этническом отношении население: там существовали хурритские государства (в том числе Митанни), кочевали общины сутиев, функционировали арамейские/сирийские царства. С середины I тыс. до н. э. именно эти земли между Сирией и Ассирией стали именоваться Месопотамией (арабский аналог — Джезира); впоследствии Месопотамией и вплоть до Нового времени стал именоваться весь север региона, в то время как юг — Вавилонией. Несмотря на то, что римские географы (начиная с Плиния Старшего) впервые стали включать в рамки Месопотамии и Вавилонию, общепринятое единое название региона появилось лишь в последние столетия.