Третий период связан с правлением крымской династии, последним из которых был Сафа Гирей, который умер в 1551 году.Значительную часть внешней политики Казанского ханства составляли отношения с Русским государством. В этот период не стихают постоянные междоусобицы и борьба за власть. После смерти Мухамеда-Эмина в 1518 г. с новой силой начинается борьба различных феодальных групп (казанской, московской, крымской) за казанский престол. В 1521 г. казанский престол занимает, пришедший из Крыма с военным отрядом хан Сахиб-Гирей, принявший в 1524 г. вассальную зависимость от Турции. В это время Московский Великий Князь усиливает давление на Казань. Более 20 лет, с небольшими перерывами, продолжалось правление в Казани другого крымчака - Сафа-Гирея. После смерти Сафа-Гирея правление ханством переходит в руки его жены - Сююмбике, продолжившей политику ее мужа.В период ее правления начинается серия русских походов на Казань. Первый из них, совершенный зимой 1549-1550 г.г., не увенчался успехом. После этого Иван IV построил укрепленный город на р. Свияге. С основанием Свияжска все волжское правобережье отошло к Москве. В Казани происходит усиление московской группировки, которая приводит к власти наместника при сохранении казанской феодальной знати.Но скоро проявляется недовольство местных феодалов и знати, и на престол вызывается астраханский царевич Едигер, которого поддерживали крымские, астраханские, ногайские ханы и турецкий султан.