Рафаэль рано потерял родителей. Мать Марджи Чарла умерла в 1501, а отец Джованни Санти умер в 1495. Отец был художником и поэтом, поэтому первый опыт художника Рафаэль получил в мастерской отца. Самая ранняя работа — фреска «Мадонна с младенцем», до сих пор находится в доме-музее.К числу первых работ относятся «Хоругвь с изображением Святой Троицы» (около 1499—1500) и алтарный образ «Коронование св. Николы из Толентино» (1500—1501) для церкви Сант-Агостино в Читта ди Кастелло.