О существовании Южной Америки европейцам стало достоверно известно после плавания Х. Колумба в 1498, который открыл острова Тринидад и Маргарита, исследовал участок побережья от дельты реки Ориноко до полуострова Пария. В 15-16 вв. наибольший вклад в исследование континента был внесен испанскими экспедициями. В 1499-1500 испанский конкистадор А. Охеда возглавил экспедицию к северному побережью Южной Америки, которая достигла берега в районе современной Гвианы и, следуя в северо-западном направлении, обследовала побережье от 5-6° ю. ш. до Венесуэльского залива. Позднее Охеда обследовал северное побережье Колумбии и основал там крепость, положив начало испанским завоеваниям на этом континенте. Завершил обследование северного побережья Южной Америки испанский путешественник Р. Бастидас, который в 1501 изучил устье реки Магдалены и достиг залива Ураба. Экспедиции В. Пинсона и Д. Лепе, продолжая продвигаться на юг вдоль атлантического побережья Южной Америки, в 1500 открыли один из рукавов дельты реки Амазонки, исследовали бразильское побережье до 10° ю. ш. Х. Солис прошел далее на юг (до 35° ю. ш. ) и открыл залив Ла-Плата, низовья крупнейших рек Уругвай и Парана. В 1520 Ф. Магеллан обследовал патагонский берег, затем прошел в Тихий океан через пролив, названный позднее его именем, завершив изучение атлантического побережья.
В 1522-58 гг. было изучено тихоокеанское побережье Южной Америки. Ф. Писарро прошел вдоль берегов Тихого океана до 8° ю. ш. , в 1531-33 гг. он завоевал Перу, разграбив и уничтожив государство инков и основав Город Королей (впоследствии названный Лима) . Позднее — в 1535-52 гг. — испанские конкистадоры Д. Альмагро и П. Вальдивия спустились вдоль побережья до 40° ю. ш.
Исследования внутриконтинентальных областей стимулировались легендами о гипотетической «стране золота» — Эльдорадо, в поисках которой испанские экспедиции Д. Ордаса, П. Эредиа и других в 1529-46 пересекли в разных направлениях Северо-Западные Анды, проследили течения многих рек. Агенты немецких банкиров А. Эхингер, Н. Федерман и др. обследовали, главным образом, северо-восток континента, верховья реки Ориноко. В 1541 отряд Ф. Орельяны впервые пересек материк в самой его широкой части, проследив среднее и нижнее течение реки Амазонки; С. Кабот, П. Мендоса и др. в 1527-48 прошли по крупным рекам бассейна Парана — Парагвай.
Крайняя южная точка континента — мыс Горн — была открыта голландскими мореплавателями Я. Лемером и В. Схаутеном в 1616. Английский мореплаватель Д. Дейвис в 1592 открыл «Землю Девы» , предполагая, что она представляет собой единую сушу; лишь в 1690 Д. Стронг доказал, что она состоит из множества островов и дал им название Фолклендские острова.