Первое письменное упоминание о Ружанах относится к 1490 году. А уже в 1552 году местечко принадлежало Тышкевичам. После Тышкевичей город перешел к роду Брухальских. В 1598 году Бартош Брухальский продал усадьбы Лососин и Ружаны канцлеру Великого Княжества Литовского Льву Сапеге, который сделал местечко основной своей резиденцией. Ружаны входили в Слонимский повет Новогрудского воеводства.
Стараниями Сапег 20 июня 1637 года Ружаны получили право на самоуправление. Для заседаний магистрата построили ратушу. Городу был дарован герб: в серебряном поле венок из красных роз, в его центре — фигура святого Казимира (небесного покровителя Великого княжества Литовского) с лилиями и крестом в руках.
К началу XVII столетия Ружаны были зажиточным местечком: насчитывалось свыше 400 дворов, кирпичный и кафельный заводы; Троицкий костел доминиканцев и Петропавловская церковь.