Родился 31 августа 1749 г. в Москве в состоятельной дворянской семье. Окончил Пажеский корпус и служил пажом при дворе. В 1764 г. был послан за государственный счёт в Лейпцигский университет для обучения юриспруденции.
Большое влияние на Радищева в эти годы оказало знакомство с трудами французских просветителей: читая их, он, по собственным словам, «учился мыслить».
Вернулся на родину в 1771 г., был протоколистом в Сенате, затем служил дивизионным прокурором и вёл дела беглых рекрутов (1773—1775 гг.); это помогло глубже узнать жизнь крепостных крестьян.
С 1780 г. работал в Петербургской таможне.
В начале 80-х гг. Радищев получил известность как литератор и публицист. В 1782 г. вышло в свет «Письмо к другу, жительствующему в Тобольске», напечатанное в домашней типографии, которую он создал на собственные деньги.
В 1789 г. писатель опубликовал «Житие Фёдора Васильевича Ушакова», посвящённое рано умершему университетскому товарищу. В книге воссозданы юношеские впечатления автора от бунта лейпцигского студенчества против деспотического начальства.
Главным произведением Радищева явилась книга «Путешествие из Петербурга в Москву», анонимно изданная в 1790 г. По форме она напоминает путевой дневник, главы носят названия станций на дороге. Приняв книгу за простое описание путешествия, цензор пропустил её в печать, не читая. Между тем она содержала резкую критику крепостного права, императрицы Екатерины II я её приближённых. «Звери алчные, пиявицы ненасытные, — обращается Радищев к помещикам. — Что крестьянину мы оставляем? То, чего отнять не можем, — воздух».
В условиях Великой французской революции призывы Радищева к крестьянскому мятежу не прошли мимо внимания властей. Книга вызвала скандал. Екатерина назвала автора «бунтовщиком похуже Пугачёва». Типографию раскрыли, Радищева доставили в Тайную канцелярию и всего через три месяца после выхода книги приговорили к смертной казни, заменённой ссылкой в Сибирь.
В Илимском остроге Радищев завершил оду «Вольность» (первая редакция 1781—1782 гг.), писал много стихов и географические заметки. После смерти Екатерины Павел I амнистировал автора крамольного сочинения (1796 г.). А с восшествием на престол Александра I (1801 г.) старый покровитель Радищева вельможа А. Р. Воронцов сумел вернуть опального писателя в Петербург и даже привлёк к составлению нового законодательства.