С XVII века Арзамас приобретает значение важного транзитного пункта на пути из Москвы в юго-восточные районы страны. В это время формируется торгово-ремесленная часть города с развитым кожевенным, скорняжным, салотопенным, войлочным производством. Город славился торговлей, особенно луком и знаменитыми арзамасскими гусями, за что арзамасцев по всей России прозывали «луковниками» и «гусятниками». Арзамас был известен выделкой кож и кожевенных изделий: знаменитая арзамасская юфть булгара вывозилась в Англию, Францию и Германию.
В 1606 году (осень-начало зимы) в Арзамасе вспыхивает восстание в поддержку крестьянской войны под руководством И. Болотникова. В 1607 году в город входят правительственные войска и подавляют восстание.
30 марта (9 апреля) 1608 года произошла битва отряда арзамасцев в составе рязанского ополчения против войск Лжедмитрия II под городом Зарайском.
В 1634 году начинается строительство соборной церкви Преображенья в Спасском монастыре, которое завершается в 1643 году; древнейший из сохранившихся архитектурных памятников города.
В 1669-1671 годах Арзамас стал одним из центров крестьянской войны под предводительством Степана Разина. Местные отряды возглавила «старица» Алёна Арзамасская-Темниковская. В 1670 году (октябрь-декабрь) в городе казнят разгромленных войсками князя Ю. А. Долгорукова участников крестьянской войны; в декабре происходит пленение в Темникове Алёны Арзамасской и её казнь на костре.