Первые охотники и собиратели, ведущие кочевой образ жизни, населили бассейн реки Колорадо, по меньшей мере, 8000 лет назад. В период между 1000 и 2000 лет назад население бассейна начало формировать крупные оседло-земледельческие цивилизации, некоторые из которых позже стали одними из наиболее развитых индейских культур Северной Америки. Изменение климата и нерациональное использование земли привели к упадку отдельных культур, тогда как другие этнические группы продолжали проживать в регионе и далее, а многие проживают и до сегодняшнего дня. Европейцы впервые вошли в бассейн реки в XVI веке; ранние отношения европейцев с коренным населением ограничивались главным образом торговлей пушниной в верховьях Колорадо, а также спорадическими торговыми отношениями в нижнем течении реки
Также там были найдены запасы золота