Существенные перемены произошли в правление Ивана III в отношениях Московского государства с Великим княжеством Литовским. Первоначально дружеские (великий князь литовский Казимир даже был назначен, по завещанию Василия II, опекуном детей великого московского князя), они постепенно ухудшались. Стремление Москвы подчинить все русские земли постоянно наталкивалось на противодействие имевшей ту же цель Литвы. Попытка новгородцев перейти под власть Казимира не способствовала дружбе двух государств, а союз Литвы и Орды в 1480 году, во время «стояния на Угре», накалил отношения до предела. Именно к этому времени относится формирование союза Российского государства и Крымского ханства.